Consell Superior d'Investigacions Científiques (CSIC). Delegació de Catalunya.

Una mosca empipadora o la major “star” de la recerca

La mosca del vinagre és un dels animals més ben coneguts de la natura. D’aquesta espècie que freqüenta les cases a l’estiu, es coneix cadascuna de les parts del seu cos i els esdeveniments que tenen lloc fins que es forma l’animal adult. El seu genoma va ser seqüenciat l’any 2000. Malgrat que resten misteris per desvetllar, no seria descabellat pensar que la primera construcció artificial d’un animal ‘complex’ fos similar a aquesta mosca.

Juga amb nosaltres

La seva utilitat va més enllà del coneixement bàsic dels animals i pot jugar un paper destacat en la recerca biomèdica: càncer, malalties neurodegeneratives, drogoaddicció, etc. Però, a la natura hi ha milions d’espècies d’animals i escollir-ne una com a model sembla una tasca difícil.

Com s’explica que un animaló com aquest hagi pogut esdevenir centre de tanta atenció i passió científica?

La mosca del vinagre en estat ‘salvatge’

La mosca del vinagre, coneguda com a Drosophila melanogaster en l’àmbit científic, és un petit insecte que pertany a l’ordre dels dípters, el grup que engloba a totes les espècies de mosques. Com la gran majoria de mosques, els membres d’aquesta espècie són inofensius però el seu costum d’intimar amb la matèria en descomposició els ha donat mala reputació. Malgrat tot, això no ha impedit que la mosca del vinagre s’hagi fet un lloc al laboratori i que, a hores d’ara, sigui un dels organismes model de major renom de la recerca. Aquest fet resulta més evident si es té present la gran varietat d’insectes i de mosques que existeixen a la natura.

Aquesta mosca que ronda l’ambient domèstic tenia més opcions d’accedir al laboratori?

Una espècie cosmopolita

Les drosòfiles -gènere Drosophila, família Drosiphilidae- són aproximadament unes 900 espècies de mosques de pocs mil·límetres distribuïdes per tot el planeta, excepte en climes extrems i amb una preferència pels climes temperats. La seva alimentació varia molt d’unes espècies a altres: algunes mengen de tot i d’altres estan molt especialitzades i només mengen fulles, o només floridures, o només pol·len. Drosophila melanogaster és una espècie veritablement cosmopolita que es pot trobar en pràcticament qualsevol indret del planeta. Pel que fa a la dieta, s’alimenta de les colònies de llevat que creixen damunt de pomes, raïm, plàtans, i altres fruites dolces.

Anatomia d’una mosca

La mosca del vinagre comparteix amb la resta d’insectes el fet de tenir sis potes i presentar el cos dividit en cap, tòrax i abdomen. Té un esquelet extern i articulat que protegeix les parts internes del cos. Aquesta característica també la presenten les aranyes, les gambes i altres artròpodes (phylum Arthropoda) que no són insectes.

Anatomia de la mosca
1. CapAl cap es troben gran part dels òrgans sensitius: dos ulls, una boca i un parell d’antenes. L’esquelet extern del cap protegeix els teixits tous de l’interior.2. PotesLes potes estan articulades i cobertes de petits receptors de sentits: les sensílies. Els tres parells de potes estan units al cos per la part inferior del tòrax.3. UllsEls ulls de la mosca salvatge solen ser vermells. Es diu que són compostos perquè estan formats per un gran nombre de lents diminutes (ommatidis) que reben llum de diferents punts de l’espai. Permeten una visió àmplia idònia per detectar moviment i veure de prop.4. AbdomenL’abdomen conté el sistema reproductiu i els intestins.5. AntenaL’antena és un òrgan que capta els estímuls de l’entorn i es pot equiparar a “grosso modo” a l’olfacte, el gust i l’oïda.6. SensiliaLes sensílies són una mena de pèls que extenen el cos fora de l’esquelet extern i capten estímuls de l’exterior, equiparables al tacte, l’olfacte, el sabor i l’oïda.7. ExoesqueletL’esquelet extern, o exosquelet, protegeix les parts internes del cos. La carcassa externa dificulta els moviments a l’animal, fet que se solventa pel fet de tenir articulacions.8. TòraxEl tòrax és la regió mitja del cos en la qual s’insereixen les ales, a la part superior, i les potes, a la inferior. Conté els sacs aeris que donen lleugeresa a l’animal.9. AlesLes ales són lleugeres i tenen un conjunt de venes que els donen una mínima rigidesa, necessària per al vol. Estan unides al cos per la part superior del tòrax.

Un mes de vida

La mosca del vinagre acostuma a viure un mes, aproximadament, i el seu cicle biològic inclou una metamorfosi completa. El desenvolupament té lloc dins l’ou, un cop fecundat, i dóna lloc a una larva que passa per tres estadis larvaris successius i dues mudes fins a adquirir la mida final. Després es produeix la fase de pupa, durant la qual té lloc la metamorfosi: es destrueixen la major part de les cèl·lules de la larva i es formen els teixits de l’adult (imago). Les femelles poden començar a posar ous des del segon dia després d’emergir (ser adult) i en els deu dies següents poden arribar a dipositar mig miler d’ous.

Una mosca “domèstica”

Les mosques han conviscut amb els humans des de fa milers d’anys i formen part de l’imaginari popular. La introducció de l’agricultura i de les tecnologies de la fermentació va fer que la mosca del vinagre, entre d’altres espècies, trobés al costat dels humans una font inesgotable d’aliment i refugi. Des de llavors, aquesta espècie ha viscut en una natura en certa manera domesticada. Potser, doncs, no és tan casual que la mosca del vinagre en un moment donat entrés dins del laboratori, fos per buscar aliment o per fer un experiment.

Imatges

Anar a galeria multimèdia

Diversitat en la pigmentació de les ales de diferents espècies de Drosophila. Foto: Benjamin Prud'homme: Institut de Biologie du Développement de Marseille-Luminy (IBDML). Parc Scientifique de Luminy. Marseille http://www.ibdml.univ-mrs.fr/equipes/BP_NG/index.html

Més de cent anys al laboratori

La mosca del vinagre va entrar al laboratori fa més de cent anys. Concretament, ho va fer per primera vegada l’any 1901 de la mà de William E. Castle (1867-1962), a la Universitat de Harvard, als Estats Units. Uns anys més tard, Thomas H. Morgan (1866-1945) va crear l’habitació de les mosques a la Universitat de Columbia a Nova York i va ser llavors que aquesta espècie va esdevenir un organisme model per a l’experimentació. A la dècada de 1930, l’equip de Morgan havia elucidat els principis bàsics de la genètica moderna. A l’inici, però, ningú no havia previst que la mosca seria tan prometedora per fer recerca genètica i sobretot es va utilitzar en estudis evolutius i com a recurs educatiu per l’abundància i el seu cicle vital curt.

L’entrada de la mosca del vinagre al laboratori va ser estel·lar o silenciosa?

Una espècie entre la multitud

Durant els primers anys de segle XX, van ser nombroses les espècies que van entrar al laboratori. S’havia creat una nova biologia “experimental” que necessitava material viu adient amb el qual estudiar la vida al laboratori (fisiologia, herència, evolució, etc.). Va ser en aquest context que la mosca del vinagre hi va entrar. Però, la seva popularitat no va ser immediata i el mateix Thomas H. Morgan no va esmentar el seu ús en les cartes que dirigia als col·legues; mentre que, en canvi, es va referir a l’ús de ratolins i d’altres espècies. La gran abundància i el seu ús preferent com a material educatiu segurament féu que l’inici de la mosca del vinagre al laboratori fos més aviat silenciós.

Primers experiments al “grup de la Drosophila”

Els primers usos d’aquesta espècie van centrar-se en estudis experimentals sobre l’evolució. El fet que tenia un cicle vital curt (de 10 a 15 dies) i que donava àmplies famílies d’individus permetia estudiar l’aparició i transmissió de mutacions en successives generacions sotmeses a diferents condicions ambientals (temperatura, humitat, etc.). A partir de 1910, quan el grup de Morgan va trobar els primers mutants de caràcters clarament definits i heretables (color d’ulls, forma de les ales, etc.), com els famosos mutants white d’ulls blancs, va ser quan es va veure la seva idoneïtat per dur a terme estudis genètics.

La mosca com a material educatiu

Un aspecte clau en l’assentament de la mosca del vinagre al laboratori es deu al fet que va esdevenir un material educatiu excel·lent per a professors i alumnes universitaris. Als primers els servia com a material per il·lustrar els principis de la biologia i als segons els permetia realitzar projectes al llarg de tot l’any acadèmic: fàcils de cultivar, relativament barates, nombroses generacions, permetien acumular gran quantitat d’informació i, en cas de pèrdua, amb poc temps es podia tornar a disposar de material.

Talent per la genètica

Thomas H. Morgan, Alfred Sturtevant, Calvin B. Bridges i Hermann Muller, a partir de creuaments controlats entre més de cent tipus de mosques mutants, van descobrir que els caràcters es troben en els cromosomes, s’hereten de generació en generació, i van situar-ne la posició en els cromosomes. Aquests experiments constitueixen el cos de la Teoria Cromosòmica de l’Herència per la qual Morgan va merèixer el premi Nobel de Fisiologia i Medicina, l’any 1933. La descoberta dels models de lligament i d’entrecreuament és el que va permetre agrupar i situar els caràcters en els cromosomes i, en definitiva, establir els primers mapes cromosòmics.

Més enllà de Mendel: herència lligada al sexe i lligament
El grup de Morgan va veure que hi havia casos en que l’herència de caràcters es desviava del model descrit per Gregor Mendel (1866). El color dels ulls de la mosca del vinagre mostrava una herència que depenia clarament del sexe. Això va permetre situar aquest caràcter en el cromosoma X de la mosca i establir un nou tipus d’herència lligat al sexe. D’altra banda, també es va trobar que determinats caràcters s’heretaven sempre junts i es va explicar per l’existència dels grups de lligament. És a dir, els gens que es troben en un mateix cromosoma tendeixen a heretar-se conjuntament.

Més enllà de Mendel: entrecreuament
Encara que es tingués en compte el lligament, l’herència no sempre es complia tal com s’esperava. Llavors es va veure que durant la meiosi, la divisió cel·lular que dóna lloc a les cèl·lules sexuals, es produïa un intercanvi de material entre cromosomes homòlegs. Aquest intercanvi, o entrecreuament, depenia de la distància a la que es troben els caràcters en un cromosoma i permet augmentar la variabilitat genètica de les espècies. La mosca del vinagre té tres parells de cromosomes homòlegs i dos cromosomes sexuals que formen el darrer parell.

La naturalesa del material hereditari
A l’època en què es van realitzar aquests primers estudis amb la mosca del vinagre no se sabia que el material hereditari és l’ADN. Aleshores, era àmpliament extesa la idea que els gens eren el suport físic de l’herència i se sabia que els cromosomes estaven formats per àcids nucleics i proteïnes. Però degut a l’ampli ventall de funcions que realitzen les proteïnes, hi havia una major inclinació a pensar, com també va pensar Morgan, que aquestes serien les responsables de la transmissió dels caràcters que s’hereten de generació en generació. A la dècada de 1940 gràcies a la recerca amb bacteris es va deduir que el material genètic era l'ADN i no les proteïnes.

Imatges

Anar a galeria multimèdia

Alfred Sturtevant al seu despatx (1949). Gentilesa dels arxius, California Institute of Technology: http://archives.caltech.edu/

La “top model” de la recerca

Centenars de centres de recerca i milers d’investigadors a tot el món utilitzen la mosca del vinagre per a la recerca. Amb aquests recursos, i amb més d’un segle de trajectòria científica, algú es podria sorprendre que encara quedin aspectes per conèixer d’aquesta petita mosca. Lluny d’esgotar possibilitats, Drosophila melanogaster continua sent un model de la biologia animal i un dels principals objectius és desvetllar com s’aconsegueix l’aparença d’una mosca. D’altra banda, a l’era genòmica, la recerca sobre la mosca també ha adquirit gran rellevància en el camp de la biomedicina: malformacions congènites, càncer, alcoholisme, etc.

Quantes més coses se saben de la mosca del vinagre més bon model esdevé per a la recerca?

Prendre la forma d’una mosca

Durant els comptats dies que transcorren des que l’ou és fecundat fins que apareix l’adult, es donen una sèrie de processos que van construint les diferents parts del cos i que en darrera instància fan emergir la forma d’una mosca. La morfogènesi ha estat i continua sent una qüestió central de la biologia. Actualment, es té una idea prou completa dels esdeveniments que s’hi donen d’una manera sincronitzada i regulada per l’acció de diferents gens. A grans trets, aquests processos impliquen canvis globals en les poblacions de cèl·lules en termes de proliferació, migració, diferenciació i de forma.

Model de desenvolupament: els gens
El desenvolupament de la mosca té lloc d’una manera molt ordenada i regulada. Es coneixen força bé els mecanismes moleculars i cel·lulars implicats en la creació dels eixos de l’animal (antero-posterior, dorsiventral i dreta-esquerra) i en el desenvolupament de les diferents estructures i òrgans. Se sap que els gens Hox, per exemple, s’encarreguen de dir on ha d’anar el cap, com estarà segmentat el cos i, també, quins segments han de tenir les potes o les ales. Mosques mutants en gens Hox (Bithorax i Antenapedia) han permès determinar la seva funció en la formació de l’eix antero-posterior del cos. En l'establiment d’aquest eix, també intervenen els gens materns, com el gen bicoid o el nanos, que són uns gens, que es transmeten als oòcits abans de la fecundació i estableixen un gradient que determina on és el cap i la cua.

Model de desenvolupament: les estructures
Investigar com es formen les estructures i els òrgans en la mosca serveix de model per conèixer la formació d’estructures en animals més complexos. Així, per exemple, el sistema respiratori de la mosca està format per una xarxa de tràquees o petits canals en forma de tub (no té res a veure amb la tràquea humana) que distribueix l’oxigen als teixits. S’ha vist que, a l’estadi embrionari, algunes cèl·lules s’invaginen, es desplacen i es reorganitzen per formar els petits canals de les tràquees sense que es creïn noves cèl·lules. Conèixer com es forma aquesta estructura pot servir per conèixer com es formen algunes estructures tubulars i ramificades, com el ronyó, en els animals superiors.

De la mosca als humans

La seqüenciació dels genomes ha permès veure que la majoria de gens de la mosca del vinagre són homòlegs a gens humans. Si s’estudia els gens a la mosca, que és un model d’experimentació força més simple, es pot tenir una idea de l’acció dels gens en els humans. La idea és la següent: a la mosca del vinagre se li modifica un gen que és homòleg a un gen humà relacionat amb una malaltia. Després, s’analitza com l’acció d’aquest gen afecta les cèl·lules en condicions normals i patològiques. A partir d’aquí, es poden establir els primers criteris per dissenyar fàrmacs o teràpies que puguin restablir o millorar la funció alterada d’un gen.

Desenvolupament i malformacions
Recentment, s’ha vist que els gens Hox que es coneixien a la mosca també es troben en els humans. A més, en mosques que eren deficients d’un gen Hox s’ha pogut recuperar la seva acció a l’inserir el gen Hox humà. Això és important perquè algunes malformacions congènites en humans estan relacionades amb mutacions aquesta família de gens, i gràcies als estudis fets sobre Drosophila es coneixen molt millor les seves causes moleculars i cel·lulars.

Model de càncer
La mosca del vinagre està fent aportacions en l’estudi de processos de formació de tumors i metàstasis. Una de les línies de recerca té a veure amb la formació del mesoderma. Aquesta és una etapa del desenvolupament en la que les cèl·lules de l’epitel·li, que estan fortament adherides, adquireixen capacitat de migrar per anar a formar el nou teixit. A la mosca, aquest procés està regulat, entre d’altres, pel gen snail. Es creu que l’activació d’aquest procés fora de temps i de lloc pot ser causa de malignitat en els tumors. Aquesta hipòtesi s’ha vist reforçada al comprovar que en molts processos tumorals dels humans s’expressen gens homòlegs a l’snail.

Model de conducta
La mosca del vinagre també s’utilitza per investigar temes relacionats amb la conducta. A primera vista, la mosca del vinagre es comporta de manera ben diferent als humans. Però sembla que poden compartir mecanismes a nivell cel·lular i molecular. Algunes línies de recerca investiguen els ritmes circadians entre activitat i inactivitat; d’altres, es fixen en aspectes com l’aprenentatge i la memòria a partir de les reaccions a l’olor i el gust. Finalment, també s’ha començat a investigar determinats tipus de conducta relacionats amb l’addicció a les drogues i l’alcohol. Amb aquest tipus d’estudis es pretén identificar els mecanismes cel·lulars i moleculars bàsics que hi ha darrera de les conductes addictives.

Imatges

Anar a galeria multimèdia

Portada de la revista Development Vol. 133 (13) 2006. (doi:10.1242/dev.02427). Reproduït amb el permís de l'autor Ken Irvine i de la revista Development: http://dev.biologists.org

El genoma de la mosca

El genoma de la mosca del vinagre va ser completament seqüenciat el març de l’any 2000, gràcies al consorci públic i l’empresa Celera Genomics. Conté 180 milions de parells de bases (Mb) que alberguen al voltant de 13.6000 gens, aproximadament un terç dels que conté el genoma humà. La seva seqüència és d’accés públic i els investigadors i investigadores hi poden buscar les correspondències entre els gens de Drosophila melanogaster i els gens involucrats en certes malalties humanes. L’era de la genòmica, doncs, ha obert un nou context per a la recerca sobre la mosca del vinagre que la vincula a la recerca biomèdica.

1901

William E. Castle realitza les primeres experiències amb Drosophila melanogaster al laboratori. Thomas H. Morgan i altres investigadors també comencen a utilitzar-la els primers anys de segle XX.

1910

El grup de Thomas H. Morgan aconsegueix els primers mutants de caracters concrets i definits, el més conegut és white (color d’ulls). L’experimentació es decanta cap a la recerca genètica.

1913

Alfred H. Sturtevant construeix el primer mapa genètic d’un cromosoma de Drosophila melanogaster. Seguidament, es construiran els altres tres.

1915

Thomas H. Morgan publica el llibre "El mecanisme de l’herència mendeliana" on s’explica el paper dels cromosomes com a material hereditari.

1927

Hermann Müller utilitza una tècnica que utilitza raigs X per induir mutacions “a gran escala” a la mosca del vinagre. Molts dels mutants mantenen el fenotip en les següents generacions.

1933

Emile Heitz and H. Bauer descriuen els cromosomes politènics de les glàndules salivals a la mosca del vinagre.

1940

Conrad Waddington determina els gens implicats en el desenvolupament de l’ala de la mosca del vinagre.

1946

Edward B. Lewis proposa que els gens Bithorax que s’expressen en un segment donen identitat a un segment que es troba a nivell posterior.

1969

Joseph G. Gall i Mary-Lou Pardue realitzen les primeres hibridacions in situ dels cromosomes politènics.

1974

David Hogness i Michael Grunstein creen la biblioteca genòmica de la mosca del vinagre, és a dir, el conjunt de seqüències representatives del seu genoma.

1979

Edward B. Lewis obté mosques amb dos segons segments toràcics i dos parells d’ales, en comptes d’un. És el primer clonatge posicional del gen ultrabithorax.

1980

Christiane Nüsslein-Volhard i Eric Wieschaus realitzen una anàlisi de mutants a tot el genoma de la mosca del vinagre i identifiquen els gens implicats en el desenvolupament de l’embrió.

1982

Gerald M. Rubin and Allan C. Spradling produeixen les primeres mosques transgèniques.

1983

El laboratori de Walter Gehring, a Suïssa, i el de Thom Kaufman, amb Matthew Scott i Amy Weiner, als Estats Units, descobreixen de manera independent l’existència dels gens Homeobox a la mosca del vinagre.

1993

Andrea Band i Norbert Perrimon desenvolupen el sistema de dos components per a controlar l’expressió gènica a la mosca del vinagre.

2000

Seqüenciació completa del genoma de la mosca del vinagre.